Vi kan nu se en virus mutere som aldrig før

At spore coronaviruss udvikling, bogstav for bogstav, revolutionerer pandemisk videnskab.

En illustration af et øjeæble, der ser på genetisk sekvensering.

Getty / Paul Spella / The Atlantic

I begyndelsen var der en.



Det første genom for den virus, der forårsagede en mystisk sygdom, vi endnu ikke havde navngivet COVID-19 var delt af videnskabsmænd den 10. januar 2020. Det enkelte genom gjorde verden opmærksom på faren for en ny coronavirus. Det var grundlaget for nye tests, da lande kæmpede for at finde virussen inden for deres egne grænser. Og det blev skabelonen for vacciner, de samme som nu kommer til millioner af mennesker hver dag. Det første coronavirus-genom kan have været de vigtigste 30.000 breve offentliggjort i hele 2020.

Siden da er antallet af sekventerede genomer simpelthen eksploderet til 700.000. På lidt over et år er virussen, der forårsager COVID-19, blevet den mest sekventerede virus nogensinde - og svæver forbi mangeårige modstandere som HIV og influenza. Tusindvis af coronavirus-genomer sekventeres rundt om i verden hver dag; flere blev genereret på bare det minut, det tog for dig at læse disse tre afsnit. Det har været en revolution, siger Judith Breuer, der er virolog ved University College London.

Vi lever nu gennem den første pandemi i menneskehedens historie, hvor videnskabsmænd kan sekvensere hurtigt og rasende nok til at spore en ny viruss udvikling i realtid – og til at handle beslutsomt på denne information. Vira erhverver konstant mutationer - genetiske tastefejl - og lejlighedsvis muterer de til en variant af interesse. Det var sekventering, der identificerede en distinkt og mere overførbar variant i Storbritannien. Det var sekvensering, der førte til strengere lockdowns som svar. Og det er nu sekventering, der sporer spredningen af ​​varianter, inklusive dem, der først blev fundet i Sydafrika og Brasilien, der har mutationer sløvende immunitet fra vacciner og tidligere infektioner.

Uden sekvensering kunne vi have set mystiske nye stigninger eller geninfektioner, kun for at spekulere vildt og retrospektivt om hvorfor; nu kan videnskabsmænd spore disse epidemiologiske tendenser til bogstav-for-bogstav ændringer i coronaviruss genetiske kode - og gøre det hurtigt nok til at påvirke politikken, hvilket potentielt bremser varianterne, før de overtager. Denne systematiske sekventering af positive COVID-19-tests kaldes genomisk overvågning.

Stigningen i genomisk overvågning har overrasket selv videnskabsmænd. Hvis de havde vidst, at varianter ville blive forsidenyheder, ville de måske have fundet på bedre navne end B.1.1.7, 20I/501Y.V1 og VOC 202012/01, som til forveksling er, alle navne for den samme U.K.-variant . (Ikke underligt, at offentligheden er blevet ved med blot at kalde det den britiske variant, på trods af officielle formaninger for at undgå geografiske navne.) WHO diskuterer netop nu en ny variant-navngivningsordning . En sådan ordning eksisterer ikke, fordi vi aldrig før havde behøvet at tale om varianter offentligt - fordi vi aldrig før havde identificeret varianter hurtigt nok til at have betydning for pandemisk reaktion.

De uudgrundelige variantnavne er et lille, om end illustrativt, eksempel på de udfordringer, der følger med at rykke genomisk overvågning ud af akademiske laboratorier og skubbe den ind i folkesundheden. Sekvensering er let i disse dage, fortalte videnskabsmænd mig igen og igen. Analyse er svært. Og med nogle få bemærkelsesværdige undtagelser er det endnu sværere at overtale offentligheden til at give reelle ofre baseret på nogle skiftende bogstaver i et viralt genom. Pandemien har vist kraften ved genomisk overvågning, men også afsløret udfordringerne ved at håndtere den. I fremtiden, når vi har lært lektien af ​​COVID-19, kan genomisk overvågning af sygdomme blive rutinemæssig og bureaukratisk. Det kunne være pandemiens største videnskabelige arv.

Men denne gang, i denne pandemi, har succesen med genomisk overvågning været afhængig af menneskelig intuition og menneskelig fremsyn og en lejlighedsvis heldig pause.


Historien om de forbundne opdagelser af varianterne i Storbritannien og Sydafrika er et sådant eksempel. Sidste vinter begyndte Tulio de Oliveira, en bioinformatiker ved University of KwaZulu-Natal i Sydafrika, at se en klynge af mystiske tilfælde af lungebetændelse i Kina. Og da det første virale genom ramte internettet i januar, begyndte han at forberede sit laboratorium til at sekventere coronavirus i Sydafrika.

De Oliveira var en af ​​en lille kadre af videnskabsmænd over hele verden, som allerede havde betydelig erfaring med denne slags ting. Han havde tidligere sekventeret genomerne af vira, såsom Zika, dengue, chikungunya og gul feber, der cirkulerer i Sydamerika. (De Oliveira kommer oprindeligt fra Brasilien.) Andre har udført lignende arbejde med influenza, ebola, West Nile og Lassa feber. Men for det meste havde disse undersøgelser en tendens til at være små og retrospektive - og de gik i det akademiske tempo. Da resultaterne blev offentliggjort, var udbruddet typisk for længst forbi.

Denne nye coronavirus var en nødsituation, og de Oliveira ønskede at komme på forkant. Inden for få uger havde hans team færdiggjort softwaren til samling af genomer af den nye virus, fløjet i samarbejdspartnere fra Brasilien og fyldt op med laboratoriekemikalier i forventning om nedlukning af flyrejser. De Oliveira forestillede sig en systemisk sekventering af COVID-19-prøver på tværs af Sydafrika. For at komme dertil skulle han sikre sig juridisk og etisk tilladelse til at indsamle positive COVID-19-prøver fra regeringens testlaboratorier. Disse prøver skulle derefter genbehandles til sekventering. Typiske COVID-19-tests hastighedslæser kun nogle få uddrag af coronavirussens genom; sekventering betyder at læse alle 30.000 bogstaver.

I marts sidste år, da COVID-19 begyndte at dukke op i Sydafrika, var de Oliveiras team klar til at gå. Et nøglespørgsmål for genomisk overvågning i de tidlige dage var simpelthen, hvordan COVID-19 var kommet ind i landet. Så videnskabsmænd brugte genomer at rekonstruere virussens vej: Coronavirussen var blevet introduceret flere gange, for det meste fra Europa. I løbet af 2020 voksede og aftog pandemien, og de Oliveira og hans kolleger blev ved med at samle sekvenser.

I november dukkede et helt nyt mønster op. Læger i Sydafrikas Eastern Cape fortalte de Oliveira, at tilfældene steg igen, tilsyneladende ud af ingenting. Havde virussen ændret sig? Kan det have muteret? Hans team flyttede hurtigt til sekvensprøver fra 50 klinikker i regionen inden for en uge, og de fandt en overraskende mangel på mangfoldighed. Prøverne fra alle 50 klinikker var tæt beslægtede med næsten alle de samme mutationer. De lignede én variant. Fordi han havde data fra de foregående syv måneder, vidste de Oliveira, at dette var mærkeligt; normalt, hvis han prøvede 50 klinikker, kunne han finde 30 eller 40 forskellige versioner af en virus. Og fordi han havde data fra hele landet, kunne han se, at denne variant nu sneg sig ind i andre regioner. Alle de måneders sekvensering havde givet pote, men nyheden var dårlig. Virussen havde virkelig ændret sig. Og den nye variant var ved at tage over.

I begyndelsen af ​​december, de Oliveira delte nogle foreløbige resultater med en gammel kollega, Andrew Rambaut, som har specialiseret sig i udviklingen af ​​nye vira. De to af dem havde overlappet hinanden i Oxford for omkring 15 år siden; Rambaut er nu på University of Edinburgh i Storbritannien. De Oliveira har markeret en bestemt mutation, kaldet N501Y, som sidder i en nøgleregion af spikeproteinet, der binder direkte til menneskelige celler.

På de Oliveiras tip , begyndte Rambaut at gennemsøge coronavirus-sekvenser i Storbritannien, som har det største og bedst finansierede genomiske overvågningsprogram i hele verden. (De Oliveira havde faktisk modelleret Sydafrikas overvågningsprogram på det. Men selvfølgelig har vi meget færre ressourcer, sagde han, så Sydafrika sekventerede kun en brøkdel af så mange prøver, som Storbritannien var.) Seks tusind miles væk, N501Y dukkede også op i den britiske database - i sekvenser fra Kent, hvor sager steg på trods af en igangværende nedlukning.

Inden for uger er U.K. annonceret opdagelsen af ​​sin egen mere overførbare variant, som var opstået uafhængigt af den sydafrikanske variant. Nyhederne gav genlyd rundt om i verden. Mange lande, herunder USA, flyttet for at begrænse rejser til Storbritannien og se efter varianten inden for deres egne grænser.


U.K. har det største COVID-19-sekventeringsprogram i verden, ikke en lille del, fordi det allerede havde mange af de bedste eksperter på dette område. Vi arbejder alle sammen med briterne, fordi de er så pokkers gode, siger Kristian Andersen, mikrobiolog ved Scripps Research i San Diego. Storbritannien har på egen hånd genereret mere end en tredjedel af alle genomer til denne coronavirus, takket være et konsortium af akademiske og offentlige laboratorier kaldet COVID-19 Genomics UK eller COG-UK.

Ideen til COG-UK kom til Sharon Peacock, en mikrobiolog ved University of Cambridge, da den første bølge begyndte at ramme Europa. Den 4. marts mailede hun fem kolleger for at tale. Jeg ville virkelig have en fornuftskontrol, fortalte hun mig. Det var endnu ikke klart, at virussen ville eksplodere til en ukontrolleret pandemi. Italien var endnu ikke låst. Livet fortsatte stadig som normalt. Var en hidtil uset national overvågningsindsats virkelig det værd? Forskere troede ikke, at coronavirus muterede meget hurtigt. Sekventering finder måske ikke andet end en bunke meningsløse mutationer.

Men Peacocks kolleger var enige om, at national genomisk overvågning var værd at prøve. Sekventering, som giver meget mere information end en simpel positiv-eller-negativ test, kunne i det mindste give dem et detaljeret kig på, hvordan virussen spredes.

Konsortiet satte sig ikke nødvendigvis for at lede efter varianter. Varianter var en teoretisk mulighed, men ingen vidste hvornår og hvor de kunne opstå. Så oprindeligt var forskere mere interesserede i, hvordan coronavirus kom til landet - hovedsageligt gennem andre europæiske lande som Italien, Spanien og Frankrig, snarere end direkte fra Kina, viser det sig. Og de var interesserede i, hvordan virussen spredte sig, på både store og små måder. Ét studie fandt en COVID-19-klynge blandt seks dialysepatienter, som alle havde tid på de samme ugedage. Deres vira var hver især meget ens, men adskilt fra en afstamning, der cirkulerede andre steder på hospitalet, hvilket antydede, at disse dialysepatienter alle var smittet på samme måde - enten under dialyse eller under fælles transport til hospitalet. Det er afgørende, at embedsmænd ved at udelukke transmission fra andre steder på hospitalet kunne målrette mod det underliggende problem frem for at udstede besværlige generelle politikker. Hospitalet lukkede dialyseventerummet, spredte patienterne mere og påtvingede universel maskering under transporten.

Men efterhånden som antallet af sager steg i vejret, blev spørgsmålet om, hvordan virussen kom ind i landet, lidt omtumlet. Virussen var allerede overalt. Og flere sager betød flere sekvenser - så mange sekvenser. Vi har aldrig brugt sekventering på denne skala, fortalte Peacock.

Intet menneske kan overhovedet gå gennem de tusindvis af coronavirus-genomer, der genereres dagligt, for at lede efter antydninger af besværlige mutationer. Selv beregningsværktøjer for at sammenligne genomer bukker under vægten af ​​alle de tilgængelige data. Forskere kortlægger ofte relaterede genomer som grene i et evolutionært træ. Men på et vist tidspunkt bliver disse træer uoverskuelige. Vores analyseværktøjer er ikke bygget til at gøre dette, siger Emma Hodcroft, en molekylær epidemiolog ved Universitetet i Bern og medudvikler af Nextstrain , et open source-projekt, der visualiserer patogensekvenser. Det tip, der var med til at føre til opdagelsen af ​​den britiske variant, kom trods alt fra de Oliveira, som sekventerede et mindre, mere overskueligt antal prøver i Sydafrika efter forslag fra læger i frontlinjen.

En tæt forbindelse mellem læger, embedsmænd i folkesundheden og sekventeringslaboratorier er afgørende for succesen med genomisk overvågning. Læger og embedsmænd i folkesundheden kan bemærke tendenser på stedet, der tipper genomister, som til gengæld kan opdage mutationer, der gør sagen for nye politikker. Men disse verdener er ikke nødvendigvis vant til at tale med hinanden. Og de træer, som eksperter i genomisk overvågning foretrækker til at visualisere relaterede genomer, er svære at fortolke, fordi ufuldstændig prøveudtagning betyder, at hele grene mangler.

Faktisk har selv eksperter haft problemer med at fortolke dataene. I februar sidste år opdagede videnskabsmænd i staten Washington den første tilfælde af lokal transmission af COVID-19, som de formodede, ud fra dens virale sekvens, stammede fra et tilfælde af en mand, der var vendt tilbage fra Kina seks uger tidligere. Dette antydede, at virussen stille havde spredt sig i Washington i mere end en måned. Det var et stort wake-up call. Men som yderligere sekventering har udfyldt manglende grene, et mere komplet - og anderledes - billede af de tidlige dage er opstået . Mere sandsynligt end ikke var det andet tilfælde ikke nedstammet fra det første. En separat introduktion af COVID-19 udså sandsynligvis Washingtons lokale transmissionskæde.

Dette er stadig en udfordring i mindre skalaer, såsom når et hospital forsøger at lokalisere oprindelsen til sit udbrud. Scenarie A, hvor personalet smitter hinanden i kaffepauserne, kræver andre indgreb end scenarie B, hvor flere patienter sender virussen videre til personalet på en bestemt afdeling. Breuer, virologen ved University College London, leder en COG-UK undersøgelse for at se, om genomisk overvågning faktisk kan hjælpe hospitaler med at identificere og rette fejl i infektionskontrol.

Rå virale sekvenser eller træer er dog ret ubrugelige for hospitaler; hendes team har i stedet udtænkt automatiserede rapporter, der oversætter dataene til en sandsynlighed for, at et tilfælde er relateret til andre på samme hospital. Disse rapporter har taget et stykke tid at blive rigtige, erkender Breuer, og de kan stadig blive bedre. I mellemtiden er hospitalerne selv ved at finde ud af, hvordan de kan integrere denne nye datastrøm i deres politikker. Det er så meget desto sværere, når de har travlt med bare at prøve at holde trit med pandemien. Når man bliver overvældet af sager, bliver det meget svært for teams at se på data, siger hun. Rapporterne bliver mindre nyttige, fordi folk bare ikke har tid til at se på dem.

Dette er det praktiske problem, som genomisk overvågning gentagne gange er stødt på under denne pandemi. Forskere kan generere lige så meget data, som de vil, men at få offentligheden til at handle på den information er en helt anden udfordring.


Da Storbritannien og Sydafrika slog alarm om nye varianter, reagerede lande rundt om i verden på radikalt forskellige måder.

I den ene ende af spektret har Danmark taget dem meget seriøst. Det forsøger at sekventere næsten alle positive prøver i landet takket være et robust nationalt overvågningsprogram, der tilsluttes dets nationale sundhedssystem. Det er en rigtig, rigtig stor fordel. Vi har fire-fem store hospitaler, og når man først har kontaktet dem, har man stort set alt i Danmark, siger Mads Albertsen, mikrobiolog ved Aalborg Universitet, som har omkonfigureret sit laboratorium til COVID-19-sekventering. Siden december har Danmark fulgt andelen af ​​den britiske variant, B.1.1.7, støt stigning i dets sekventeringsdata .

Som et resultat gennemførte landet en streng lockdown, selvom det samlede antal COVID-19-tilfælde er faldet siden december. Butikker forblev lukkede, ligesom skoler for femteklasser og ældre. Antallet af personer, der fik lov til at samles, blev skåret ned fra 10 til fem. Hvis vi ikke havde tallene på B.1.1.7, ville vi have åbnet samfundet meget mere, siger Albertsen. kun Danmark begyndte at lempe nogle restriktioner den 1. marts som led i en langsom, kalkuleret genåbning. Landet har stadig en af ​​de laveste infektionsrater i Europa. Jeg har været meget glad for, at regeringen bruger de data, jeg genererede på varianter, fortalte Albertsen. Men det er også lidt skræmmende, at de lægger så meget på vores skuldre. Genomics har aldrig før været ansvarlig for de data, der styrer åbning og lukning af hele lande.

USA har taget en meget mere mangelfuld tilgang til varianterne. Da jeg spurgte Andersen, mikrobiologen ved Scripps Research, om USA handler på information om genomisk overvågning, svarede han ligeud: Nej, det gør vi ikke. (Andersen, som er fra Danmark, rådgiver også den danske regering.) Han påpegede, at det samme problem er dukket op igen og igen i pandemien: USA ser ud til at være ude af stand til at planlægge, hvad der vil ske, hvis varianterne bliver dominerende; vi reagerer kun på det, der sker lige nu. Stater med stigende andel af B.1.1.7, såsom Florida, lægger ikke nye restriktioner, som Danmark har. Og i sidste uge rullede Texas og Mississippi deres maskemandater tilbage.

Ligesom andre dele af den pandemiske reaktion har sekventering i USA været ekstremt stykkevis. Andersen arbejder med folkesundhedsafdelingen i San Diego, hvor de sekventerer omkring 2 procent af alle bekræftede tilfælde - en lille del sammenlignet med Storbritannien eller Danmark, men anstændig sammenlignet med resten af ​​USA God dækning i alle områder af USA skyldes sandsynligvis den rene vilje fra en bestemt videnskabsmand eller et bestemt laboratorium.

På University of Michigan fortalte Adam Lauring mig, at han personligt kører rundt og indsamler prøver fra testlaboratorier for at få dem til sekventeringsmaskiner. Det er en del af en indsats for at spore COVID-19 på campus, og universitetets opdagelse af B.1.1.7 blandt studerende atleter fik en to ugers suspension af idrætsprogrammet. På Louisiana State University har Jeremy Kamil sekventeret omkring 2.000 genomer efter at have fået universitetets vicekansler med ombord og samlet forskellige finansieringskilder. Rigdommen af ​​data omsættes ikke nødvendigvis til folkesundhedspolitik. For eksempel, siger Kamil, hvis han finder et plejehjem med flere separate introduktioner af COVID-19, har han ingen måde at fortælle anlægget om at optrappe sine infektionskontrolforanstaltninger. Sekvensering har bare ikke været en del af folkesundhedsværktøjssættet før. Offentlige sundhedsembedsmænd vidste ikke, hvad vi gør, og hvordan det ville være nyttigt, og hvordan der kunne reageres på dataene, siger Vaughn Cooper, en mikrobiolog, der driver en sekvenseringsanlæg i Pittsburgh der behandler Kamils ​​prøver. Det er ikke en kritik. Dette er stadig ny teknologi.

Alaska er en stat, hvor sundhedsministeriet har prioriteret sekvensering, men det har haft svært ved at få læger og hospitaler til at sende prøver. Udbydere vil gerne vide, hvad det giver dem, siger Jayme Parker, statens laboratoriechef. Og svaret er desværre ikke meget. Parker kan ikke formelt fortælle lægerne, om deres patient var inficeret med en af ​​varianterne, fordi hendes laboratorium mangler den kliniske certificering. Og selvom hun kunne, kan lægerne ikke gøre meget med informationen; det ændrer ikke på behandlingen af ​​COVID-19. (Den ene undtagelse er, at monoklonalt antistofterapi kan være mindre effektiv mod Brasilien og Sydafrika-varianterne, selvom de stadig er sjældne i USA, og brugen af ​​antistofterapi er også lav.) Når afdelingen får prøver, kommer de på forskellige typer podninger i forskellige typer medier i forskellige beholdere. En masse håndtering er nødvendig for at gøre dem klar til batch-sekventering. I starten kan jeg huske, at jeg fik urinkopper med saltvand i med en vatpind, siger hun. Det blev meget uregerligt. I Danmark fortalte Albertsen mig derimod, at testlaboratorierne konsoliderer alle de positive prøver til ryddelige plader med 96 små brønde, stort set klar til brug.

Genomisk overvågning, påpeger Parker, er nyttig på befolkningsniveau, men det kræver, at folk overtales til at deltage på individuelt niveau. Med USA's fragmentariske sundheds- og folkesundhedssystemer betyder det at forbinde utallige individuelle prikker: fysisk få prøverne til det rigtige laboratorium, sortere alt det juridiske og etiske papirarbejde og derefter fortolke resultaterne for offentligheden. Jo længere tid det tager at forbinde disse prikker, jo længere tid tager det at få en prøve gennem sekventeringsrørledningen. Hvis embedsmænd ikke ser dataene om B.1.1.7-prævalens før f.eks. en måned efter, at en patient først fangede varianten, begrænser det, hvor hurtigt de kan skræddersy et svar. Hvis de sekvenser inden for få dage, kan de dog teoretisk prioritere at spore en B.1.1.7-patients kontakter for at bremse varianten . Men jo længere den genomiske overvågning er, jo mindre nyttig er den for folkesundheden. På et tidspunkt bliver det bare akademisk igen.

Desuden er sekventeringsdata kun nyttige, når de er forbundet med epidemiologiske data. For at finde ud af, om varianter spreder sig eller forårsager mere alvorlig sygdom, skal du også vide, hvornår folk blev syge, hvor de er, hvor syge de blev, og hvordan disse mønstre ændrer sig over tid. I de seneste uger i USA har videnskabsmænd opdaget flere varianter med muligvis bekymrende mutationer i Californien, New York og Louisiana, men de mangler konteksten til at vurdere, om de er reelle trusler. Storbritannien og Sydafrika var i stand til at forstå vigtigheden af ​​deres varianter så hurtigt på grund af deres systematiske overvågningssystem.

For nylig er CDC begyndt at optrappe sin nationale genomiske overvågningsindsats. Det har tilføjet kontrakter med nationale testvirksomheder som Helix. Og i sidste måned meddelte Biden-administrationen 200 millioner dollars som en udbetaling for CDC's sekventeringsindsats. Andersen sagde, at han håber, at USA når at sekventere 2 procent af alle positive på nationalt plan med et netværk af vagtposter, der kan sekventere med et højere volumen på bestemte steder.

Det er svært at bygge denne infrastruktur for første gang; bygge det på farten, i endnu højere grad. Når den næste pandemiske virus rammer, kan genomisk overvågning dog være klar til at gå i gang - så klar, at den næste virus hurtigt kan overhale COVID-19 som den mest sekventerede virus nogensinde. Eller endnu bedre, virussen vil blive indeholdt, og vi vil aldrig have nok tilfælde til at sekventere 700.000 genomer på et år igen.